Mille Miglia, как и другие подобные ей гонки (более старая Targa Florio и более поздняя «Каррера Панамерикана»), сделала популярными автомобили класса Гран-туризмо и прославила такие автомобильные марки, как Alfa Romeo, Ferrari, Maserati и Porsche.

Mille Miglia всегда проводилась на дорогах общего пользования, которые на время гонки даже не перекрывались. Поэтому организаторам на протяжении всего маршрута пришлось выставлять специальные указатели, чтобы сориентировать гонщиков. Позже этот указатель в виде стрелки стал официальным символом Mille Miglia.

Mille Miglia была организована двумя молодыми людьми: Аймо Маджи (Aymo Maggi) и Франко Маццотти (Franco Mazzotti), после того, как их родной город Брешия лишился Гран-при Италии, уступив право проведения гонки Монце. Вместе с компанией состоятельных сторонников они выбрали маршрут от Брешии до Рима и обратно. Длина дистанции оказалась равной 1600 км (1000 миль), что и дало название гонке.